Probiodrug-Wissenschaftler und akademische Partner klären Zusammenspiel hauptverdächtiger Moleküle bei der Alzheimer-Erkrankung

– Nature-Veröffentlichung zeigt: Nervenschädigung wird von Pyroglutamat Abeta (Aβ) ausgelöst und ist abhängig vom tau-Protein –

Pyroglutamat Aβ (“pyroGluAβ”) ist ein giftiges Proteinfragment der sogenannten Aβ-Peptidablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten. Es führt zur Bildung von sogenannten niedermolekularen Oligomeren (LMO), noch stärker giftigen Zusammenlagerungen, die sich ähnlich wie Prionen entlang der Nervenbahnen ausbreiten und den Untergang der Neuronen einleiten. Beteiligt daran ist ein tau-Protein-abhängiger Mechanismus. Dies erklärt die entscheidende Rolle der modifizierten Aβ-Oligomere für die Entstehung und Ausbreitung neuronaler Toxizität bei der Alzheimer-Krankheit.

Halle/Saale, 2. Mai 2012 – Probiodrug AG (Probiodrug), ein Biotech-Unternehmen, das sich auf die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung von neurodegenerativen und entzündlichen Erkrankungen spezialisiert, gab heute die Publikation von wegweisenden Erkenntnissen zur Rolle von pyroGluAβ bei der Pathologie der Alzheimerschen Demenz (AD) bekannt. Die Veröffentlichung erfolgt in der Online-Ausgabe der Zeitschrift Nature vom 2. Mai 2012 (DOI: 10.1038/nature11060). Die neuen Erkenntnisse sind ein weiterer Beleg für die These, dass pyroGluAβ Peptide eine entscheidende Rolle bei der Initiierung der Krankheit spielen. Darüber hinaus zeigen die Forschungsergebnisse auf, durch welche Mechanismen pyroGluAβ die neuronale Toxizität auslöst.

Die neuen Daten belegen, dass pyroGluAβ Mischaggregate mit “normalen” Aβ Peptiden bildet. Diese gemischten Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht (kurz LMO genannt) unterscheiden sich von denen, die nur aus “normalem” Aβ bestehen, durch ihre Struktur, ihre Giftigkeit für Nervenzellen und höhere Lebensdauer von normalen LMOs. Darüber hinaus ist die Anwesenheit des neuronalen Proteins tau für die Vermittlung der Zellgiftigkeit durch die pyroGluAβ-haltigen bzw. induzierten LMOs verantwortlich.

Diese zellbiologischen Ergebnisse wurden in transgenen Mäusen bestätigt, die pyroGluAβ nur in relativ geringen Mengen erzeugen, dort aber eine fatale AD-Symptomatik auslösen. Bei diesen Tieren allerdings konnten der durch die pyroGluAβ Peptide ausgelöste starke Neuronenverlust ebenso wie die massive Nervenentzündung verhindert werden, wenn die Bildung von tau-Protein durch die sogenannte Knock-out-Technologie unterdrückt wurde. Ergänzt werden diese Ergebnisse durch eine weitere aktuelle Studie im Journal of Neurochemistry (online-Veröffentlichung April 2012). Darin konnten die Probiodrug-Forscher nachweisen, dass die Aggregationsneigung und LMO-Bildung durch die besonders hydrophobe Natur der pyroGluAβ Peptide verursacht wird.

Gemeinsam mit akademischen Partnern aus amerikanischen, österreichischen und deutschen Forschungseinrichtungen konnten die halleschen Wissenschaftler zeigen, dass die Zellgiftigkeit durch Ausbildung einer speziellen Struktur der pyroGluAβ-Oligomere eingeleitet wird. Durch einen Mechanismus, der dem Ausbreitungsmechanismus der Prion-Proteine ähnelt, werden die durch Kontakt mit pyroGluAβ erworbende Struktur und die damit verbundenen neurotoxischen Eigenschaften an weitere, normale Aβ-Peptide weitergegeben. Auch nach mehrfacher Verdünnung einer Aβ-Mischung durch frisches, “normales” Aβ zu einer Lösung, die am Ende nur noch 0.000625% pyroGluAβ entthält, entwickeln die neuen, gemischten Oligomere nach 24 Stunden noch genügend Toxizität, um 50% der Neuronen, die mit ihnen behandelt wurden, zu vernichten.

“Diese Veröffentlichung liefert signifikante Belege für unsere Hypothese, dass pyroGluAβ Peptide eine wichtige oder sogar die entscheidende Rolle bei der Auslösung des Nervenzellverlustes spielen, den wir bei der Alzheimerschen Demenz beobachten”, sagte Prof. Dr. Hans-Ulrich Demuth, Forschungsvorstand der Probiodrug AG. „Es war sehr überraschend für uns, dass nur die pyroGluAβ-haltigen bzw. durch pyroGluAβ-induzierten, gemischten niedermolekularen Oligomere für Tage stabil bleiben. Die neuen Daten belegen erstmalig eine Beziehung zwischen pyroGluAβ der Bildung giftiger Aβ-Oligomere und dem tau-Protein bei der Entwicklung neuronaler Toxizität.”

Dr. Konrad Glund, Vorstandssprecher von Probiodrug, ergänzte: “Dies ist ein bedeutender Schritt nach vorn für unser Verständnis der molekularen Krankheitsmechanismen. Darüber hinaus unterstützen diese Ergebnisse Probiodrugs therapeutischen Ansatz, das Enzym Glutaminyl Zyklase (QC), das für die Bildung von pyroGluAβ verantwortlich ist, mit niedermolekularen Inhibitoren zu blockieren, um so die Alzheimerschen Demenz zu behandeln. Ein entsprechender Wirkstoffkandidat, PQ912, ist gerade in Phase 1-Studien erfolgreich geprüft worden. Das Unternehmen bereitet nun erste Patienten-Studien vor “.

Über Probiodrug AG

Probiodrug ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das auf die Entdeckung und Entwicklung niedermolekularer Wirkstoffe gegen neue molekulare Targets für die Behandlung von neuronalen und Entzündungskrankheiten spezialisiert ist. Das Unternehmen verfügt über eine dominante Stellung auf dem Gebiet der Glutaminyl Zyklase-Hemmung. Glutaminyl Zyklase spielt eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD) sowie verschiedener peripherer Entzündungserkrankungen.

Probiodrug wird durch Institutionen wie BB Biotech, Edmond de Rothschild Investment Partners, Goodvent/IBG, HBM, TVM, Life Sciences Partners, Biogen Idec Ventures, die CFH-Gruppe sowie durch private Investoren finanziert.

Probiodrugs Kernkompetenzen basieren auf langjähriger Expertise bei Aufklärung der Struktur und Funktion von Enzymen, die eine zentrale Rolle bei der Reifung von Hormonen spielen. Das Unternehmen war Pionier auf dem Gebiet der Dipeptidyl Peptidase-4 (DP4)-Hemmung zur Behandlung von Typ 2 Diabetes. Wirkstoffe und Technologie-Patente der DP4-Programme der Firma wurden an verschiedene pharmazeutische Unternehmen lizenziert. Im Jahr 2004 wurden alle Vermögenswerte auf dem metabolischem Therapiegebiet an (OSI) Pharmaceuticals Ltd verkauft. Das erste Medikament, basierend auf Probiodrug-Technologien kam Ende 2006 auf den Markt. Die Erlöse der einzelnen Transaktionen wurden teilweise reinvestiert, um den neuartigen Ansatz zur Behandlung von neurodegenerativen und Entzündungskrankheiten zu finanzieren. Das Unternehmen wurde 1997 von Prof. Dr. Hans-Ulrich Demuth und Dr. Konrad Glund gegründet. Probiodrug hat EUR 71 Millionen private Mittel in sein QC-Programm investiert. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte www.probiodrug.de.

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Kontakt zum Unternehmen:
Prof. Dr. Hans-Ulrich Demuth
Vorstand Forschung
Probiodrug
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hans-ulrich.demuth@probiodrug.de

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